發(fā)布日期：2017-05-26
2017年5月20日，在中國人民解放軍海軍總醫(yī)院主辦的“生物標(biāo)志物與液體活檢論壇”上，中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院陳洛南教授，分享了基于動態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物檢測“未病”的創(chuàng)新理論，通過關(guān)聯(lián)分析，構(gòu)建動態(tài)網(wǎng)絡(luò)，區(qū)分人體健康和疾病前的不同狀態(tài)，有助于疾病的早期篩查和診斷。貝殼社（iBio4P）作為媒體支持全程參與論壇。
只測3個基因 乳腺癌診斷準(zhǔn)精度高達(dá)96%
目前人們在基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)中，對樣本進(jìn)行了大量測序并獲得各種基因數(shù)據(jù)和其他高緯數(shù)據(jù)，然而這些樣本值都是基于一個時間點，一個狀態(tài)下的絕對值，隨著時間和條件變化，這些數(shù)值可能發(fā)生變化，所以并不是很好的表征特征的穩(wěn)定分析值。
文獻(xiàn)報道，疾病的發(fā)生發(fā)展并非一個細(xì)胞、一個基因或一個蛋白的功能異常，而是一群相關(guān)性分子或網(wǎng)絡(luò)相互作用的結(jié)果，比如基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)某基因發(fā)生突變時，調(diào)控關(guān)系就消失了，所以需要在網(wǎng)絡(luò)中，研究該基因和其他相關(guān)生物標(biāo)志物的交互作用，這就提出網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物的概念，由于它考慮到生物分子間的聯(lián)系，所以比傳統(tǒng)疾病檢測方法更準(zhǔn)確。實際上，這種交互網(wǎng)絡(luò)并不局限于基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，也包含蛋白交互網(wǎng)絡(luò)、RNA網(wǎng)絡(luò)、信號通路網(wǎng)絡(luò)和代謝網(wǎng)絡(luò)等。
陳洛南教授提出，檢測一個樣本，甚至是單個細(xì)胞，也能構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)診斷疾病。舉例說明，先為N個正常樣本測量數(shù)據(jù)，通過生物軟件做出一個包含若干基因和若干條映射關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)網(wǎng)絡(luò)。類似方法，將疾病樣本和N個正常樣本一起，對N+1個樣本再構(gòu)建新的相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)，用新網(wǎng)絡(luò)和標(biāo)準(zhǔn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行對比，研究兩者間差異，就得出疾病的網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物。所以在原先對照基礎(chǔ)上，只要有一個新樣本，對它重做一次參照物映射，就可以得到一個新網(wǎng)絡(luò)。該相關(guān)性數(shù)據(jù)穩(wěn)定，不會隨著狀態(tài)或條件發(fā)生變化。陳洛南教授說，“聯(lián)想到傅里葉變換，一個隨著時間不斷變化的東西，一旦變化到頻域空間，就顯示出非常穩(wěn)定的特征，在頻域空間進(jìn)行分析，就得到非常重要的信息。”
以乳腺癌實驗為例，對50個正常樣本構(gòu)建參照物網(wǎng)絡(luò)，再對1000個實驗樣本分別進(jìn)行映射，雖然都是乳腺癌疾病，但每個人的網(wǎng)絡(luò)特征都不同，最后發(fā)現(xiàn)在96%的疾病樣本網(wǎng)絡(luò)中，有3個基因的表達(dá)全部上調(diào)。這表明，對個體只測量3個基因表達(dá)量，變換成網(wǎng)絡(luò)再分析，檢測精度可達(dá)96%，所以從網(wǎng)絡(luò)層面能找到更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。該理論在腎癌、胃癌、腦癌中都有相關(guān)實驗驗證。
論壇上，陳洛南教授闡述理論的重要意義，首先對單個細(xì)胞的測序結(jié)果能做分析，實現(xiàn)單個樣本的網(wǎng)絡(luò)分析；不用做基因差異性表達(dá)分析，即可發(fā)現(xiàn)疾病關(guān)鍵基因或驅(qū)動基因；有望代替生物標(biāo)志物，形成精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域新的網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物。“從網(wǎng)絡(luò)層面能診斷疾病，我想把所有醫(yī)學(xué)上的生物標(biāo)志物，都換成網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物，由醫(yī)生來擇優(yōu)選擇采用哪一類，我相信比分子標(biāo)志物更好。”
動態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物疾病爆發(fā)前的早篩
上述的靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物能診斷疾病，而動態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物（dynamical network biomarker，DNB）能用于疾病早期診斷和篩查。對此，陳洛南教授提出對疾病前兆——未病做定量診斷。
疾病的發(fā)生發(fā)展是從正常狀態(tài)緩慢變化到快速惡化的過程，由內(nèi)因外因的共同參與，內(nèi)因有隨機(jī)突變的累積，外因有PM2.5，食物，情緒等各種因素。
他認(rèn)為，傳統(tǒng)生物標(biāo)志物能靜態(tài)地研究疾病樣本和對照之間的差異，但在非線性和動態(tài)的疾病發(fā)展過程中就不再重要。許多復(fù)雜生物過程存在一種普遍臨界現(xiàn)象，即由一個相對穩(wěn)定狀態(tài)，經(jīng)過一個臨界點后在很短的時間內(nèi)快速地進(jìn)入另一個穩(wěn)定狀態(tài)。如許多復(fù)雜疾病的惡性轉(zhuǎn)化就是這樣的一種普遍現(xiàn)象，從正常狀態(tài)進(jìn)一步發(fā)展，經(jīng)歷快速不可逆的關(guān)鍵節(jié)點，也是臨界點，最后發(fā)生疾病。
《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載“上醫(yī)治未病，中醫(yī)治愈病，下醫(yī)治已病”，古人兩千年前就提出未病概念，但一直無法定量判斷。陳洛南教授表示，根據(jù)數(shù)學(xué)理論，一個人測量三次樣本，就能得出是否處于臨界狀態(tài)，但從統(tǒng)計學(xué)上講，需要測五個以上樣本。所以，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是一年體檢一次，體檢一次的結(jié)果是告訴你是否得病，但要想知道是不是要得病，一年需要體檢至少五次，數(shù)學(xué)上是只需三次。
他進(jìn)一步解釋，判斷一個人是否處于疾病臨界狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)，必須同時滿足以下三個條件：第一，在相關(guān)性數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)中，臨界時關(guān)系會發(fā)生奇特變化，一些基因或蛋白相關(guān)性極具升高；第二，和其他分子相比，一些分子的相關(guān)性臨界時全部消失；第三，一群分子會不一樣，一會高一會低，出現(xiàn)很大波動；這表明樣本已經(jīng)到了臨界狀態(tài)，進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展就會演變?yōu)榧膊 ?/p>
該理論已在肺損傷、肝癌的癌前轉(zhuǎn)移、糖尿病等實驗研究中都得到證實，均發(fā)現(xiàn)了信號很強(qiáng)的臨界狀態(tài)，表明臨界點是確實存在的。
陳洛南教授指出，DNB有諸多優(yōu)點，首先，不需要建立任何模型，是一個model-free的方法；第二，DNB可以在小樣本條件下獲得疾病突變前的預(yù)警信號；第三，是突破穩(wěn)定狀態(tài)，首先進(jìn)入疾病狀態(tài)的主導(dǎo)分子群或生物分子的子網(wǎng)絡(luò)，能主導(dǎo)疾病發(fā)展，而不是受疾病影響的分子群，所以具有重要生物學(xué)意義。“所以是DNB推動疾病過程，最終由下游差異基因?qū)崿F(xiàn)生物功能。”
陳洛南教授介紹，實際上臨界理論在社會、經(jīng)濟(jì)學(xué)、生態(tài)學(xué)中都有廣泛的預(yù)測應(yīng)用。著名的例子有股市中的羊群效應(yīng)；網(wǎng)絡(luò)傳播學(xué)中引爆熱點；通過銀行現(xiàn)金流預(yù)測紐約市場崩盤；云南洱海富養(yǎng)狀態(tài)，預(yù)測藻類繁衍成災(zāi)等等。
今年4月，Nature雜志發(fā)文，題目是捕捉癌癥臨界點正成為新熱點（Hunt for cancer ‘tipping point’ heats up），表明該理論在國際上越發(fā)得到認(rèn)可。“去年在一次答辯時，還有專家質(zhì)疑這個理論是算命。但今年已成為新的熱點，在藥物反應(yīng)方面也有DNB的應(yīng)用，現(xiàn)在沒有人說是算命了，臨界點研究將成為癌癥研究的下一個大方向。”陳洛南教授說。
來源：貝殼社
